醫(yī)藥行業(yè)用水系統(tǒng)

一、行業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域：

? 水是藥物生產(chǎn)中用量大，使用廣的一種原料，用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備，而且生產(chǎn)過程中的用水量很大，其中工藝用水量占相當(dāng)比例。水在藥品生產(chǎn)中是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一，尤其是輸液生產(chǎn)中工藝用水顯得更為重要。對(duì)于一家申報(bào)GMP認(rèn)證的制藥企業(yè)，其生產(chǎn)廠房所能達(dá)到的潔凈級(jí)別及制藥用水所能達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)，是制藥企業(yè)在GMP認(rèn)證中將要重點(diǎn)檢查的兩個(gè)主要項(xiàng)目。? ?

? 醫(yī)藥用純水對(duì)水質(zhì)要求相對(duì)來說更加嚴(yán)格，更加高。常要求超純水的電阻值應(yīng)高于15兆以上。 制藥用水幾乎貫穿于藥品及相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，因此它被喻為藥品及相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)的“生命線”。作為重要原輔材料的水，直接影響藥物產(chǎn)品的質(zhì)量。因此它必須同藥品生產(chǎn)的其他原輔材料一樣，達(dá)到藥典規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

大輸液、針劑、口服液等制劑生產(chǎn)
原料藥的提取洗滌、針劑、膠囊生產(chǎn)
眼藥水及護(hù)理液的生產(chǎn)
醫(yī)院血誘室、生化分析室、手術(shù)室無菌水
多效蒸餾水機(jī)原料水、洗瓶水
化妝品工藝用水、洗滌用品用水
生化藥物制品、診斷試劑

二、制藥用水分類及水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)

? 制藥用水通?？煞譃椋猴嬘盟?、純化水、注射用水。按《中華人民共和國藥典（2000年版）》（以下簡稱2000中國藥典）所收載的制藥用水中又另列“殺菌注射用水”一項(xiàng)。它們的含義是： 1．l飲用水（Potable－Water）：通常為自來水公司供應(yīng)的自來水，又稱原水。按2000中國藥典規(guī)定；飲用水不能直接用作制劑和制備或試驗(yàn)用水。

1、純化水（Purifide Water）：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水，不含任何附加劑。 采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化水，一般又稱去離子水。采用特殊設(shè)計(jì)的蒸餾器用蒸餾法制備的純化水，一般又稱蒸餾水。純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。

2、注射用水（Water for Injection）：是以純化水作為原水，經(jīng)特殊設(shè)計(jì)的蒸餾器蒸餾，冷凝冷卻后經(jīng)膜過濾制備而得的水。目前一般的蒸餾器有多效蒸餾水機(jī)和氣壓式蒸餾水機(jī)等。經(jīng)蒸餾后的水需再經(jīng)徽孔過濾方可作注射用水，徽孔過濾膜的孔徑應(yīng)為≤0.45μm。 注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。

3、滅菌注射用水（Sterile Water for Injection）：為注射用水依照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。 滅菌注射用水用于滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。

4、制藥用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)

4.l 飲用水：應(yīng)符合中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB5749－85）。需定期檢測(cè)飲用水水質(zhì)，在當(dāng)前原水水質(zhì)遭受有機(jī)物等污染日益加劇的情況下，應(yīng)針對(duì)不同的污染物，采取有效措施，不使因飲用水水質(zhì)波動(dòng)而影響藥品質(zhì)量。

4.2 純化水：應(yīng)符合2000中國藥典所收載的純化水標(biāo)準(zhǔn)。2000中國藥典對(duì)純化水在酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等項(xiàng)均提出了具體的檢驗(yàn)方法及要求。 在制水工藝中通常采用在線檢測(cè)純化水的電阻率值的大小，來反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率通常應(yīng)≥0.5MΩ.cm/25℃，對(duì)于注射劑、滴眼劑容器沖洗用的純化水電阻率應(yīng)≥1.0MΩ.cm/25℃。 由于生產(chǎn)純化水的過程中存在水質(zhì)被污染的可能性，所以對(duì)各種生產(chǎn)裝置特別要注意是否有微生物污染，對(duì)其各個(gè)部位及其流出的水應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)，尤其是當(dāng)這些部位停用幾小時(shí)后再使用時(shí)。為防止微生物的滋生和污染。應(yīng)定期清洗設(shè)備管道、更換膜組件或再生離子交換樹脂。

4.3 注射用水；應(yīng)符合2000中國藥典所收載的注射用水標(biāo)準(zhǔn)。2000中國藥典對(duì)注射用水的水質(zhì)除對(duì)氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸協(xié)、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬各項(xiàng)依照純化水項(xiàng)下的方法檢查，并應(yīng)符合規(guī)定外，在氨的測(cè)試中所采用的氯化銨溶液（為對(duì)照液）的用量作了變動(dòng)，由1.5ml減為1.0ml，并對(duì)水中細(xì)菌內(nèi)毒素的含量提出了檢測(cè)方法及要求，要求每1ml注射用水中含細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)小于0.25EU。 注射用水必須在防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計(jì)條件下生產(chǎn)、貯藏及分類。注射用水制備裝置應(yīng)定期清洗，消毒滅菌，驗(yàn)證合格后方可投入使用。注射用水水質(zhì)應(yīng)逐批檢測(cè)，保證符合2000中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。

三、GMP對(duì)制藥用水制備裝置的要求

? ? 1998年修訂后的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，在第三十一條至第三十七條中對(duì)制藥設(shè)備提出了具體要求，這些要求也同樣適合于制藥用水的制備裝置、輸送的管道及貯藏的器皿。 在設(shè)計(jì)與制造中，制藥用水的制備裝置、輸送的管道及貯藏的器皿應(yīng)優(yōu)先考慮如何防止微生物的滋生和污染，至少應(yīng)達(dá)到如下的要求：

l、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)簡單、可靠、拆裝簡便。

2、為便于拆裝、更換、清洗零件，執(zhí)行機(jī)構(gòu)的設(shè)計(jì)盡量采用標(biāo)準(zhǔn)化、通用化、系統(tǒng)化零部件。

3、設(shè)備內(nèi)外壁表面，要求光滑平整、無死角，容易清洗、滅菌。零件表面應(yīng)做鍍鋁等表面處理，以耐腐蝕．防止生銹。設(shè)備外面避免用油漆，以防剝落。

4．制備純化水設(shè)備應(yīng)采用俄聯(lián)不銹鋼成其他經(jīng)驗(yàn)證不污染水質(zhì)的材料。制備純化水的設(shè)備應(yīng)定期清洗，并對(duì)清洗效果驗(yàn)證。

5、注射用水接觸的材料必須是優(yōu)質(zhì)低發(fā)不銹鋼（例如316L，不銹鋼）或其他經(jīng)驗(yàn)證不對(duì)本質(zhì)產(chǎn)生污染的材料。制備注射用水的設(shè)備應(yīng)定期清洗，并對(duì)清洗效果驗(yàn)證。

6、制藥用水的儲(chǔ)存：

6.1 純化水儲(chǔ)存周期不宜大于 24／小時(shí)，其儲(chǔ)罐宜采用不銹鋼材料或經(jīng)驗(yàn)證無毒．耐腐蝕，不滲出污染離子的其他材料制作。儲(chǔ)罐通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲(chǔ)罐內(nèi)壁應(yīng)光滑，接管口和焊縫不形成死角或沙眼，不宜采用可能滯水污染的波位計(jì)和溫度計(jì)。對(duì)儲(chǔ)罐要定期清洗、消毒滅菌，并對(duì)清洗、滅菌效果驗(yàn)證。

6.2 注射用水儲(chǔ)存周期不宜大于12小時(shí)，否則應(yīng)在80℃以上保溫保存或65℃以上保溫循環(huán)。其儲(chǔ)罐應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼或其他經(jīng)驗(yàn)證合格的材料制作。儲(chǔ)罐宜采用保溫夾套，保證注射用水在80℃以上存放。儲(chǔ)罐苦不采用氮?dú)獗Ｗo(hù)，那么保護(hù)其通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲(chǔ)罐宜采用球形或圓柱形，內(nèi)壁應(yīng)光滑，接管和焊縫不應(yīng)有死角和沙眼。應(yīng)采用不會(huì)形成滯水污染的顯示該面、溫度壓力等參數(shù)的傳感器。對(duì)注射用水儲(chǔ)罐要定期清洗、消毒滅菌，并對(duì)清洗，滅菌效果驗(yàn)證。

6.3 滅菌注射用水對(duì)儲(chǔ)罐的要求與注射用水的儲(chǔ)罐要求基本相同，但用于滅菌注射用水的儲(chǔ)罐宜采用氯氣保護(hù)。

7、制藥用水的輸送

7.1純化水和制藥用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不銹鋼泵輸送。在需用壓縮空氣成氨氣壓送的純化水和注射用水的場(chǎng)合，壓縮空氣和氮?dú)忭殐艋幚怼?/span>

7.2純化水宜采用循環(huán)管路輸送。管路設(shè)計(jì)應(yīng)簡潔，應(yīng)避免盲管和死角。管路應(yīng)采用不銹鋼管或經(jīng)驗(yàn)證無毒，耐腐蝕，不滲出污染離子的其他管材。閥門宜采用無死角的衛(wèi)生級(jí)閥門，輸送純化水應(yīng)標(biāo)明流向。

7.3 注射用水應(yīng)采用循環(huán)管路輸送。管路應(yīng)保溫，注射用水在循環(huán)中應(yīng)控制溫度，不應(yīng)低于65℃。管路設(shè)計(jì)應(yīng)簡潔，應(yīng)避免盲管和死角，從供水主干線的中心為起點(diǎn)，不宜具有長于6倍直徑的死終端。管路應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼管。閥門宜采用死無死角的衛(wèi)生級(jí)閥門，輸攝送注射用水管路應(yīng)標(biāo)明流向。

7.4輸送純化水和注射用水的管道、輸送泵應(yīng)定期清洗、消毒滅菌，驗(yàn)證合格后方可投入使用。

四、制藥用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)
1）飲用水：應(yīng)符合中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB5749-2008） 2）純化水：應(yīng)符合《2010中國藥典》所收載的純化水標(biāo)準(zhǔn)。
在制水工藝中通常采用在線檢測(cè)純化水的電阻率值的大小，來反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率通常應(yīng)≥0.5MΩ.CM/25℃,對(duì)于注射劑、滴眼液容器沖洗用的純化水的電阻率應(yīng)≥1MΩ.CM/25℃。
3）注射用水：應(yīng)符合2010中國藥典所收載的注射用水標(biāo)準(zhǔn)。

五、常見典型工藝

1）系統(tǒng)工藝

2）主要工藝原理
? ⑴反滲透基本原理：反滲透是1960年美國加利福尼亞大學(xué)的洛布(Loeb)與素里拉金(Sourirtajan)發(fā)明的一項(xiàng)高新膜分離技術(shù)，其孔徑很小，大都≤10×10-10（10A），它能去除濾液中的離子范圍和分子量很小的有機(jī)物，如細(xì)菌、病毒、熱源等。它已廣泛用于海水或苦咸水淡化、電子、醫(yī)藥用純水、飲用蒸餾水、太空水的生產(chǎn)，還應(yīng)用于生物、醫(yī)學(xué)工程。
? ?反滲透亦稱逆滲透（RO）。是用一定的壓力使溶液中的溶劑通過反滲透膜（或稱半透膜）分離出來。因?yàn)樗妥匀粷B透的方向相反，故稱反滲透。根據(jù)各種物料的不同滲透壓，就可以使大于滲透壓的反滲透法達(dá)到分離、提取、純化和濃縮的目的。
? 滲透是一種物理現(xiàn)象，當(dāng)兩種含有不同根類濃度的溶液用一張半透膜隔開時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)，含根量少的一側(cè)的溶劑會(huì)自發(fā)地向含根量高的一側(cè)流動(dòng)，這個(gè)過程叫做滲透。滲透直到兩側(cè)的液位差（即壓力差）達(dá)到平衡時(shí)，滲透停止，此時(shí)的壓力差叫滲透壓。滲透壓只與溶液的種類、根濃度和溫度有關(guān)，而與半透膜無關(guān)。一般說來，根濃度越高，滲透壓越高。反之，如果在濃溶液側(cè)施加一個(gè)壓力超過滲透壓時(shí)，那么濃側(cè)的溶劑會(huì)在壓力作用下向淡水一側(cè)滲透，這個(gè)滲透由于與自然滲透相反，故叫做反滲透（Reverse Osmosis) 。反滲透膜分離技術(shù)就是利用反滲透原理分離溶質(zhì)和溶劑的方法。
? ? 反滲透設(shè)施生產(chǎn)純水的關(guān)鍵有兩個(gè)，一是一個(gè)有選擇性的膜，我們稱之為半透膜，二是一定的壓力。簡單地說，反滲透半透膜上有眾多的孔，這些孔的大小與水分子的大小相當(dāng)，由于細(xì)菌、病毒、大部分有機(jī)污染物和水合離子均比水分子大得多，因此不能透過反滲透半透膜而與透過反滲透膜的水相分離。在水中眾多種雜質(zhì)中,溶解性鹽類是難清除的.因此,經(jīng)常根據(jù)除鹽率的高低來確定反滲透的凈水效果.反滲透除鹽率的高低主要決定于反滲透半透膜的選擇性。